Area di ricerca
DNA Metabolism: From Hereditary Cancer Syndromes to Targeted Therapy
We investigate how inherited mutations in cancer predisposition genes BRCA1,BRCA2, RAD51, RAD51 paralogs, PALB2, and ATM –compromise the protection of replicating DNA and drive hereditary breast, ovarian, pancreatic, and prostate cancers. Using electron microscopy, cryo-EM, and biochemical reconstitution, we identify the molecular vulnerabilities of DNA repair-deficient cancer cells that can be exploited by targeted therapies including PARP inhibitors and POLθ inhibitors, and we develop structural approaches to reclassify variants of uncertain significance in cancer susceptibility genes.
Ricercatore
Vincenzo Costanzo
Italiano, nato a Napoli nel '73, Vincenzo Costanzo dirige in IFOM il programma di ricerca Metabolismo del DNA.
Nel 1998 si laurea in Medicina e Chirurgia all'Università di Napoli Federico II. Gli anni universitari sono decisivi per gettare le basi della sua carriera scientifica. Già dal terzo anno, infatti, capisce che la sua vocazione È la ricerca e inizia a lavorare nel laboratorio di Patologia Generale, che allora si occupava di traduzione del segnale e ciclo cellulare.
È lì che inizia il suo percorso da ricercatore, conducendo semplici esperimenti di biologia cellulare sul riparo del DNA utlizzando uova di Xenopus laevis, una rana utilizzata sin dagli anni '60 come organismo modello.
Dopo il dottorato in Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare conseguito nel 2002 alla Federico II di Napoli, Costanzo continua il suo percorso alla Columbia University nel laboratorio di Jean Gautier, un esperto di ciclo cellulare.
Là Costanzo fa una scoperta sensazionale: aggiungendo frammenti di DNA all'estratto di oocita fertilizzato si può riprodurre in provetta una completa risposta cellulare al danno al DNA. Si tratta del primo sistema in vitro per studiare la funzione biochimica di proteine essenziali per replicare DNA e riparare le lesioni. La scoperta ha un ampio risalto nella comunità scientifica, tanto che nel giro di soli tre anni dal 2003 al 2006 Costanzo pubblica sei articoli scientifici sulle più autorevoli riviste specialistiche.
Il team
Antonie Aze (Postdoc), Hervé Técher (Postdoc), Arun M. Kolinjivadi (PhD), Anjali Mann (PhD), Andrea Gnocchi (PhD), Christelle El Kai (PhD), Sina Atashpaz (Postdoc), Vincenzo Sannino (Postdoc).
Photogallery
EM image of replication fork isolated from cells defective for BRCA2 showing a ssDNA gap (arrow) at fork junction (left). A typical reversed fork induced by replicaiton fork stalling (right) (Kolinjivadi et al, Molecular Cell 2017)
EM image of replication fork isolated from cells defective for RAD51 showing ssDNA gaps behid forks (white arrow) at fork junction (black arrow) (Hashimoto et al, NSBM 2010)
Immunofluoresce of H2AX foci in BRCA2-/- cancer cells that were untreated (left columns) or treated with APE1 inhibitor (right panels) (Hanthi et al, Mol Cell 2024)
CryoEM images of RAD51 nucleofilaments bound to single stranded (ss)DNA or double stranded ds(DNA)
CryoEM images of RAD51 nucleofilaments bound to single stranded (ss)DNA containing abasic sites (red) (Hanthi et al, Mol Cell 2024)
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